Causas Genéticas da FSHD

Causa Genética

A distrofia muscular facioscapulohumeral tem sido associada a dois mecanismos genéticos distintos. O mais comum, encontrado em 95% ou em pacientes, é chamado FSHD Tipo 1, ou FSHD1. Os 5% restantes são chamados FSHD Tipo 2 (FSHD2), e cerca de 80% desses casos estão ligados a mutações em um gene chamado SMCHD1. Existem cerca de 1% que ainda não foram atribuídos a uma causa genética. Às vezes, eles são descritos como “FSHD3” e são uma área ativa de pesquisa. Veja também Teste Genético.

FSHD1

A distrofia muscular facioescapulo-umeral do Tipo 1 (também chamada FSHD1A ou FSHMD1A) é a forma mais comum de FSHD, representando 95% dos casos. Uma estimativa conservadora da incidência é de um em 14.000 nascimentos em todo o mundo. No entanto, devido ao aumento da experiência com FSHD, pesquisa de base populacional e teste genético aprimorado, essa estimativa pode ser baixa. Um estudo de 2014 na Holanda indica uma prevalência mais alta em 8.333, e isso ainda pode ser uma subconta devido ao subdiagnóstico.

O FSHD é causado pela expressão ectópica do gene do fator de transcrição da linha germinativa DUX4 nas células musculares. O FSHD1 está associado à exclusão de uma repetição cromossômica em tandem chamada D4Z4 perto do final do cromossomo 4 no local 4q35. A região D4Z4 é uma matriz polimórfica de repetição em tandem de número variável (VNTR) que consiste em 3,3 unidades de kilobase e cada unidade codifica para o gene DUX4. Indivíduos não afetados têm uma matriz cromossômica 4 D4Z4 que possui um intervalo de 11 a 150 unidades contíguas. Em indivíduos com FSHD, essa matriz de repetição D4Z4 é contraída para um intervalo entre uma a 10 unidades contíguas. A contração da matriz de repetição D4Z4 causa hipometilação e relaxamento da cromatina, que ativa a expressão do gene DUX4 tóxico.

A contração da matriz de repetição D4Z4 no cromossomo 4q35, por si só, não é suficiente para causar FSHD. Adjacente à região D4Z4, em direção à extremidade distal do cromossomo, encontra-se um local de poliadenilação que faz parte do gene DUX4 e é necessário para a expressão estável do gene na unidade D4Z4 mais distal. O cromossomo 4 vem em dois alelos, chamados tipo 4qA e 4qB, com base nas variações de DNA distais à matriz de repetição D4Z4. Somente a variante 4qA em combinação com a região de repetição D4Z4 reduzida está associada ao FSHD. Os indivíduos que possuem uma matriz D4Z4 reduzida em um alelo de 4qB não são afetados devido à ausência do local de poliadenilação do DUX4. A matriz de repetição D4Z4 também está presente no cromossomo 10, mas uma repetição reduzida de D4Z4 no cromossomo 10 não causa FSHD devido a mutações no local de poliadenilação.

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A região de repetição D4Z4 no local 4q35 no cromossomo 4 difere acentuadamente entre indivíduos saudáveis, FSHD1 e FSHD2. Indivíduos saudáveis têm inúmeras repetições de D4Z4, que são altamente metiladas (pontos pretos). Os indivíduos afetados pelo FSHD1 têm poucas repetições e são hipometilados (pontos amarelos). Os indivíduos que não manifestam ou não são afetados pelo FSHD1 também têm poucas repetições, mas apresentam maior metilação (pontos semi-preenchidos). Os indivíduos FSHD2 têm muitas repetições de D4Z4, como indivíduos saudáveis, mas são severamente hipometilados. Figura cortesia de Peter Jones, PhD.

O banco de dados online Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) é uma excelente fonte de informações adicionais sobre a ciência e a medicina do FSHD1.
Este artigo do New York Times descreve a descoberta histórica do mecanismo genético do FSHD: o DNA ‘lixo’ reanimado é encontrado para causar doenças.

FSHD2

A distrofia muscular facioescapulo-umeral do Tipo 2 (também chamada FSHD1B ou FSHMD1B) é muito mais rara que o Tipo 1 e acredita-se que seja responsável pela maioria dos 5% dos casos de FSHD que apresentam resultado negativo para o Tipo 1.

O FSHD2 é clinicamente idêntico ao FSHD1, mas geneticamente distinto. No FSHD1, as repetições em tandem chamadas D4Z4 no cromossomo 4 são excluídas, enquanto no FSHD2, o número de repetições de D4Z4 está na faixa normal. Outra maneira de dizer isso é que não há “contração” no D4Z4 no 4q35.

Oitenta por cento do FSHD2 é causado pela herança de duas variações genéticas independentes: uma mutação heterozigótica da perda de função no gene flexível de manutenção de cromossomos que codifica o gene que contém 1 (SMCHD1) gene combinado (1) (SMCHD1) combinado com o alelo 4qA portador do local de poliadenilação DUX4, tornando este alelo permissivo à expressão do gene DUX4 tóxico.

Mais de 52 mutações associadas ao FSHD foram relatadas no início de 2014 no SMCHD1. Essas mutações resultam em hipometilação e relaxamento da cromatina em todas as séries de repetições de D4Z4 nos cromossomos 4 e 10, assim como as deleções das repetições de D4Z4. Na presença do alelo 4qA, acredita-se que isso crie um ambiente permissivo para a expressão do gene DUX4. No entanto, em combinação com dois alelos não permissivos de 4qB, as mutações no SMCHD1 não causam FSHD. Em outras palavras, FSHD2 é uma doença digênica. Cerca de 20% dos indivíduos com FSHD2 com hipometilação em D4Z4, uma mutação SMCHD1 e um haplótipo permissivo de D4Z4 eram assintomáticos, indicando uma penetração incompleta.

Algumas famílias de FSHD foram identificadas com uma mutação FSHD1, bem como uma mutação FSHD2. Os indivíduos que carregam ambas as mutações mostraram-se mais afetados do que os membros da família com apenas uma das duas mutações, mostrando que o SMCHD1 pode atuar como um modificador nas famílias FSHD1. Devido ao padrão de herança digênica e à penetrância incompleta, o FSHD2 foi anteriormente incorretamente referido como FSHD não ligado ao cromossomo 4.

O banco de dados online Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) é uma excelente fonte de informações adicionais sobre a ciência e a medicina do FSHD2.

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Referências

  • Wijmenga C, Padberg GW, Moerer P, et al. Mapping of facioscapulohumeral muscular dystrophy gene to chromosome 4q35-qter by multipoint linkage analysis and in situ hybridization. Genomics. Apr 1991; 9:570-575. Click here to read Abstract
  • Wijmenga C, Hewitt JE, Sandkuijl LA, et al. Chromosome 4q DNA rearrangements associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nat Genet. Sep 1992; 2:26-30. Click here to read Abstract
  • van Deutekom JC, Wijmenga C, van Tienhoven EA, et al. FSHD associated DNA rearrangements are due to deletions of integral copies of a 3.2 kb tandemly repeated unit. Hum Mol Genet. Dec 1993; 2:2037-2042. Click here to read Abstract
  • Winokur ST, Bengtsson U, Feddersen J, et al. The DNA rearrangement associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy involves a heterochromatin-associated repetitive element: implications for a role of chromatin structure in the pathogenesis of the disease. Chromosome Res. May 1994; 2:225-234. Click here to read Abstract
  • Gilbert JR, Speer MC, Stajich J, et al. Exclusion mapping of chromosomal regions which cross hybridise to FSHD1A associated markers in FSHD1B. J Med Genet. Oct 1995; 32:770-773. Click here to read Abstract
  • Lemmers RJ, de Kievit P, Sandkuijl L, et al. Facioscapulohumeral muscular dystrophy is uniquely associated with one of the two variants of the 4q subtelomere. Nat Genet. Oct 2002;32:235-236. Click here to read Abstract
  • de Greef JC, Lemmers RJ, van Engelen BG, et al. Common epigenetic changes of D4Z4 in contraction-dependent and contraction-independent FSHD. Hum Mutat. Oct 2009; 30:1449-1459. Click here to read Abstract
  • Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Klooster R, et al. A unifying genetic model for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Science. Sep 24 2010; 329:1650-1653. Click here to read Abstract
  • Lemmers RJ, Tawil R, Petek LM, et al. Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Nat Genet. 2012 Dec;44(12):1370-4. doi: 10.1038/ng.2454. Epub 2012 Nov 11. Click here to read Abstract
  • Sacconi S, Lemmers RJ, Balog J, et al. The FSHD2 gene SMCHD1 is a modifier of disease severity in families affected by FSHD1. Sacconi S, Am J Hum Genet. 2013 Oct 3;93(4):744-751. Click here to read Abstract

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