Acontecendo no mundo

PDF - Voz dos Pacientes (Inglês)

Dois Casos (em português)

Publicado em: 11 de mar de 2020 – Recebido 1º de Abril – FSHD Society –USA

Há novos desenvolvimentos interessantes nos testes genéticos de FSHD. Um novo teste genético para FSHD (site Inglês) agora está sendo oferecido pela PerkinElmer Genomics, uma empresa global de fora do Brasil conhecida por serviços de testes científicos e médicos. Outras empresas e grupos provavelmente seguirão o exemplo. Esta é a primeira grande inovação nos testes genéticos de FSHD em quase três décadas para “chegar à clínica” – disponível para solicitação do seu médico.
Para pacientes e famílias, esse desenvolvimento tem várias vantagens:

  • Espera-se que este novo teste para FSHD Tipo 1 seja 2-3 vezes mais barato que as alternativas atuais;
  • A empresa oferece um teste abrangente para 132 outras condições neuromusculares, incluindo FSHD Tipo 2, além do ensaio FSHD Tipo 1;
  • O teste inclui suporte genômico ao seu médico para explicar o que o teste significa para você e sua família.
  • Este artigo explica por que esse é um avanço tão importante nos testes de FSHD e também coloca no contexto de um quadro geral de como as inovações nos testes genéticos podem afetar pesquisas e ensaios clínicos.

Por que procurar um teste genético?

Normalmente, um médico diagnosticará a distrofia muscular facioescapulo-umeral (FSHD) com base em uma história familiar e no exame de sintomas em relação ao paciente . Para muitos médicos, a mentalidade predominante é a de que “não há tratamento ou cura”, portanto, a despesa adicional de ter o diagnóstico confirmado por um teste genético não é justificada.

Hoje, o diagnóstico de um médico ainda é perfeitamente válido, mas existem algumas razões convincentes para também fazer um teste genético. Entre eles:

  1. O teste genético é definitivo, especialmente se você tiver sintomas incomuns que possam colocar alguma dúvida em seu diagnóstico;
  2. Você pode evitar procedimentos caros e dolorosos (como biópsia muscular e eletromiografia), pois são úteis apenas para descartar outras condições e não confirmam se você tem FSHD;
  3. Conhecer o seu diagnóstico com certeza pode ajudá-lo a planejar o futuro;
  4. Você e sua família podem tomar decisões informadas sobre quem mais deve fazer o teste, como o diagnóstico afeta o planejamento familiar e assim por diante;
  5. Alguns estudos ou ensaios clínicos exigem que os voluntários tenham seu diagnóstico de FSHD confirmado por um teste genético;
  6. O FDA (A Food and Drug Administration é uma agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, um dos departamentos executivos federais dos Estados Unidos) pode exigir que alguns tratamentos futuros sejam permitidos apenas para pacientes que fizeram um teste genético.

Para uma compreensão mais aprofundada sobre se você deseja procurar testes genéticos para você e / ou sua família, leia nossas Perguntas frequentes sobre testes genéticos para FSHD pela conselheira genética Julie Cohen, MSc. Ela aconselhou centenas de famílias no Kennedy Krieger Institute, um dos principais centros de pesquisa mundial de doenças musculares genéticas:

Deixe-me começar dizendo que a genética do FSHD é bastante complexa! Existem dois tipos de FSHD, chamados Tipo 1 e Tipo 2. Os dois tipos são diferenciados com base em sua causa genética subjacente. Os sintomas são os mesmos nos dois tipos.

O FSHD tipo 1 (FSHD1) é de longe o mais comum, respondendo por cerca de 95% das pessoas com FSHD. O FSHD1 é causado por uma exclusão de material genético no cromossomo 4. Mais especificamente, a exclusão afeta uma região chamada região D4Z4, localizada próximo ao final do braço longo do cromossomo 4, denominado 4q35. Indivíduos com FSHD1 têm a exclusão mais um marcador genético chamado “haplótipo 4qA”.

O FSHD tipo 2 é causado por uma alteração em um gene chamado SMCHD1, localizado no cromossomo 18. Os indivíduos com FSHD2 têm uma alteração no gene SMCHD1 mais o haplótipo 4qA.

Ambos os tipos de FSHD resultam na expressão de um gene chamado DUX4 que normalmente deveria estar desativado. Pensa-se que a expressão de DUX4 é prejudicial às células musculares. Ainda há muita pesquisa em andamento para entender melhor as causas genéticas do FSHD e o papel do DUX4 .

Não, nem todos com uma alteração genética associada ao FSHD (genótipo FSHD) apresentam sintomas de FSHD. Com base no conhecimento atual, estima-se que cerca de 80% dos indivíduos com o genótipo FSHD apresentem sintomas, enquanto 20% serão assintomáticos. Não sabemos por que algumas pessoas apresentam sintomas e outras não. É provável que outros fatores genéticos e não genéticos estejam desempenhando um papel. É importante ressaltar que, se você tem o genótipo FSHD, mas é assintomático, ainda pode transmiti-lo a uma criança que possa apresentar sintomas. Além disso, lembre-se de que algumas pessoas podem ter sinais muito sutis de FSHD que só podem ser notados por um médico ou que seus sintomas podem não se manifestar até mais tarde na vida.

Sim, é necessário um teste genético para diagnosticar definitivamente o FSHD e determinar se é do Tipo 1 ou Tipo 2. Depois que uma pessoa em uma família faz um teste genético para confirmar o diagnóstico de FSHD, outros membros da família afetados podem ser diagnosticados com base em achados clínicos sem genética teste. Parentes com descobertas sutis ou sintomas pouco claros podem precisar de testes genéticos para confirmar ou descartar um diagnóstico de FSHD.

A gravidade dos sintomas e a idade de início são influenciados por vários fatores genéticos e não genéticos, incluindo o tamanho da deleção do D4Z4, a metilação da região D4Z4 e as mutações do SMCHD1. Esses e outros fatores ainda desconhecidos são áreas ativas de pesquisa em FSHD. No momento, não é possível fazer previsões sobre a gravidade, progressão ou idade de início de um indivíduo com base no resultado do teste genético.

O FSHD1 é herdado em um padrão autossômico dominante, o que significa que os filhos de um indivíduo com FSHD1 têm 50% de chance de herdar o genótipo FSHD1. Os pais de um indivíduo com FSHD1 podem ter a exclusão ou a exclusão pode ter ocorrido novo (de novo) no indivíduo afetado. O risco para os irmãos de um indivíduo com FSHD1 depende se a exclusão foi herdada de um dos pais (nesse caso, o risco é de 50% de que o irmão tenha o genótipo FSHD1) ou de novo (nesse caso, ainda existe um risco para o pai). irmão, devido à possibilidade de mosaicismo da linha germinativa, o que significa que a exclusão pode estar presente apenas no óvulo ou esperma dos pais). Como as pessoas podem ter o genótipo FSHD, mas não manifestar sintomas, a única maneira segura de conhecer o risco é através de testes genéticos.

 

O padrão de herança do FSHD2 não é tão simples, porque exige herdar duas alterações genéticas diferentes (a variante SMCHD1 no cromossomo 18 e o haplótipo 4qA no cromossomo 4), que são independentes um do outro. Para um filho de um indivíduo com FSHD2, o risco de ter um genótipo de FSHD2 também depende do genótipo do outro pai não afetado. O risco para a criança é de no mínimo 25%, mas pode ser de 50%, dependendo dos genótipos dos pais.

 

Como você pode ver, tudo isso é bastante complicado! Um médico neurologista familiarizado com FSHD pode fornecer informações de risco mais precisas com base na situação exclusiva de sua família.

O FSHD pode parecer pular gerações, porque algumas pessoas com o genótipo FSHD não apresentam sintomas. No entanto, a mudança genética não pula gerações. Além disso, deve-se observar que o tamanho da exclusão não muda quando passado de geração em geração.

Existem vários cenários em que eu recomendaria testes genéticos para FSHD. Obviamente, a decisão de se submeter a testes genéticos é pessoal.

 

Se você tem um diagnóstico clínico de FSHD e é a única pessoa em sua família que foi diagnosticada, ou se você tem um diagnóstico clínico de FSHD e um histórico familiar da doença, mas nenhum dos membros afetados da sua família fez testes genéticos para determine se é do tipo 1 ou do tipo 2. Nessas situações, seriam necessários testes genéticos para confirmar o diagnóstico de FSHD e estabelecer se é do tipo 1 ou 2.

Se você tem um histórico familiar de FSHD tipo 1 ou 2 confirmado, mas há incerteza no seu diagnóstico: por exemplo, se você tiver alguns sintomas, mas seu médico não tem certeza se eles estão relacionados ao FSHD.

Se você tem um familiar próximo com FSHD tipo 1 ou 2 confirmado e gostaria de conhecer seu risco, mesmo que não tenha nenhum sintoma.

Se você tem um diagnóstico clínico de FSHD e um histórico familiar de FSHD tipo 1 ou 2 confirmado, e está interessado em usar testes pré-natais ou fertilização in vitro com diagnóstico genético pré-implantação para ter filhos.

  1. Se alguém tem um teste genético mostrando que tem FSHD, quem mais na família deve considerar fazer o teste?

 

Parentes próximos (pais, irmãos, filhos) de um indivíduo com FSHD confirmado devem considerar o teste genético. Eu recomendo fortemente que qualquer pessoa que considere o teste genético fale primeiro com um médico genético para entender os benefícios, limitações e riscos de descobrir seu status. O teste genético em crianças assintomáticas geralmente não é recomendado; em vez disso, geralmente é melhor esperar até que a criança fique mais velha e possa participar da tomada de decisões sobre a realização do teste genético para FSHD.

O teste genético para FSHD é feito em uma amostra de sangue e geralmente deve ser solicitado por um médico ou enfermeiro. Você deve consultar um especialista neuromuscular e / ou médico genético com experiência em FSHD. Eles poderão coordenar seus testes, incluindo trabalhar para organizar a coleta e o envio de amostras para o laboratório de testes genéticos.

Primeiro, verifique se você fez testes abrangentes para os dois tipos de FSHD. Os testes para FSHD2 estão disponíveis apenas nos últimos anos, portanto, indivíduos que foram testados antes disso podem não ter sido testados para FSHD2.

 

Se um teste abrangente para FSHD1 e FSHD2 tiver sido concluído com resultados negativos / normais, pode ser apropriado que você faça testes genéticos para outras formas de distrofia muscular (MD), algumas das quais com características que podem se sobrepor ao FSHD. Procure uma avaliação com um médico neuromuscular especializado em distúrbios genéticos musculares. Eles podem recomendar testes genéticos adicionais com um painel multigênico (que inclui um grande número de genes associados a diferentes tipos de MD) ou talvez sequenciamento de exoma (um amplo teste genético que analisa as partes importantes de quase todos os ~ 20.000 genes) .

Indivíduos que desejam ter filhos, mas desejam impedir a transmissão do FSHD, têm várias opções.

 

Uma opção popular é o teste genético pré – implantação (PGT). Este é um teste genético de embriões criados por fertilização in vitro (FIV). As células dos embriões são testadas para determinar quais possuem o genótipo FSHD e quais não. Apenas os embriões que não foram afetados pelo FSHD seriam transferidos para o útero da mulher para iniciar a gravidez. Há uma pequena chance de erro com o PGT, portanto, o teste pré-natal também é frequentemente recomendado para confirmar o resultado (veja abaixo). No momento, a PGT para FSHD1 geralmente só é possível para indivíduos que herdaram a exclusão de um pai ou para pessoas que já tiveram um filho. Se você estiver interessado em usar o PGT, consulte um conselheiro genético para descobrir se o PGT é uma opção para você e aprender mais detalhes sobre o que o processo envolve. A fertilização in vitro e a PGT são muito caras. 

 

Outra opção reprodutiva é o teste pré – natal . Este é um teste genético feito durante a gravidez para determinar se o feto (bebê por nascer) tem FSHD. Se o teste mostrar que o feto tem FSHD, o casal pode optar por interromper a gravidez. Existem dois procedimentos para o teste pré-natal: amostragem das vilosidades coriônicas (CVS) e amniocentese .O CVS é ​​realizado no final do primeiro trimestre de gravidez (11-13 semanas de gestação). O médico usa um cateter no colo do útero da mulher, ou uma agulha no abdômen, para obter uma pequena amostra de tecido de parte da placenta. A amniocentese é realizada no segundo trimestre da gravidez (16 a 20 semanas de gestação). O médico usa uma agulha inserida no abdômen da mulher para obter uma pequena quantidade de líquido amniótico. O teste genético é realizado na amostra CVS ou no líquido amniótico. O teste pré-natal é altamente preciso, mas os procedimentos estão associados a um pequeno risco de aborto (menos de um em 200, ou 0,5%).

Algumas pessoas com FSHD decidem usar óvulos ou esperma de doadores para conceber seus filhos, garantindo assim que seus filhos não sejam afetados, pois o doador não tem FSHD . A desvantagem dessa opção é que as crianças não seriam geneticamente relacionadas aos dois pais. Ovos doados podem ser usados ​​para fertilização in vitro. O esperma doado pode ser usado para fertilização in vitro ou inseminação artificial.

A adoção é outra opção que algumas pessoas escolhem para criar sua família .

Mulheres com FSHD devem estar cientes de que a gravidez pode causar fraqueza muscular aumentada, o que geralmente não volta à linha de base. Por esse motivo, algumas mulheres optam por usar uma transportadora gestacional (barriga de aluguel) . Nesta opção, um embrião ou embriões criados por fertilização in vitro (usando os próprios óvulos da mulher ou óvulos doadores) são transferidos para o útero de outra mulher que leva a gravidez a termo. Mulheres com FSHD devem conversar com seu especialista neuromuscular antes de engravidar.

 

Indivíduos e casais consideram muitos fatores diferentes ao decidir como construir sua família. Lembre-se de que não existe uma opção “correta” adequada para todos. Converse com um médico genético para saber mais sobre todas essas opções, incluindo as vantagens, desvantagens, limitações e riscos.

Bem, acho que todo mundo deveria ver um médico genético, mas sou tendenciosa! Os especialistas  genéticos são profissionais de saúde com treinamento especializado em genética. Um equívoco é que o aconselhamento genético é apenas para pessoas que tomam decisões sobre ter filhos e usam opções de testes reprodutivos. De fato, pessoas em todas as situações e pontos de vida diferentes podem se beneficiar do aconselhamento genético. Por exemplo, um conselheiro genético pode ajudá-lo:

 

  • entender a causa genética do FSHD e seus resultados de teste específicos;
  • aprenda as chances de seus filhos ou outros membros da família terem FSHD;
  • descobrir como conversar com seus filhos ou parentes sobre seus riscos para FSHD;
  • decida se deseja ou não realizar testes genéticos e o que os resultados podem significar para você;
  • tomar decisões de planejamento familiar e testes reprodutivos; e
  • descubra estratégias de enfrentamento para viver com FSHD.

Seu especialista neuromuscular pode recomendar um conselheiro genético no hospital ou nas proximidades.

Fulcrum Therapeutics fornece atualização comercial sobre o impacto do COVID-19

CAMBRIDGE, Massachusetts, 2 de abril de 2020 – A Fulcrum Therapeutics, Inc. (Nasdaq: FULC), uma empresa biofarmacêutica de estágio clínico focada em melhorar a vida de pacientes com doenças raras geneticamente definidas, hoje forneceu uma atualização comercial no contexto da situação em desenvolvimento com a pandemia de COVID-19 (coronavírus).

“Durante os desafios sem precedentes que todos enfrentamos com a pandemia de SARS-CoV-2, implementamos recentemente planos para proteger a segurança, a saúde e o bem-estar dos pacientes, famílias e profissionais de saúde envolvidos em nossos programas de desenvolvimento clínico, bem como nossos funcionários ”, disse Robert J. Gould, Ph.D., presidente e diretor executivo da Fulcrum. “Vários de nossos sites de ensaios clínicos estão adiando temporariamente atividades relacionadas a estudos na sequência do COVID-19. Enquanto estamos totalmente focados em avançar nossos programas clínicos, a Fulcrum apóia essa realocação temporária de recursos para garantir que hospitais e profissionais de saúde possam se concentrar em atender às necessidades dos pacientes com COVID-19. Estou confiante na capacidade da Fulcrum de enfrentar esse desafio com tenacidade, humildade e espírito. O FSHD é uma área de tremenda necessidade não atendida,

Atualização do programa Losmapimod para distrofia muscular facioescapulo-umeral (FSHD)

  • O teste ReDUX4 da empresa está totalmente registrado. Como resultado da suspensão da atividade de ensaio clínico por vários locais de ensaios clínicos da Empresa decorrentes da pandemia, a Companhia está atualmente avaliando o impacto no ensaio clínico ReDUX4, incluindo se terá dados de linha de base para o endpoint primário por final do terceiro trimestre de 2020, conforme divulgado anteriormente. A empresa planeja fornecer uma atualização adicional quando tiver mais clareza. O ReDUX4 é um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, de Fase 2b, duplo cego, controlado por placebo e de 24 semanas de losmapimod em 80 pacientes com distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) confirmada geneticamente .
  • A Fulcrum instituiu uma política obrigatória de trabalho em casa para a maioria de seus funcionários. A duração desse acordo de trabalho remoto será orientada pela direção da Commonwealth of Massachusetts e pelas ações e diretrizes emitidas pelo governo federal dos EUA, incluindo os Centros de Controle e Prevenção de Doenças.
  • Devido à natureza do trabalho da Fulcrum, as isenções do trabalho essencial continuam a permitir pesquisa e desenvolvimento críticos e atividades de laboratório para pessoal limitado. Essas isenções permitem algumas pesquisas e atividades contínuas de descoberta. Para esses funcionários, a Fulcrum estabeleceu um conjunto de diretrizes de segurança para reduzir interações estreitas, incluindo a limitação do número de pessoas no local.

Sobre FSHD

O FSHD é causado pela expressão incorreta de DUX4 no músculo esquelético, resultando na presença de proteínas DUX4 que são tóxicas para o tecido muscular. Normalmente, a expressão do gene dirigido por DUX4 é limitada ao desenvolvimento embrionário inicial, após o qual o gene DUX4 é silenciado. Em pessoas com FSHD, o gene DUX4 é ativado como resultado de uma mutação genética. O resultado é a morte do músculo e sua substituição por gordura, levando à fraqueza do músculo esquelético e incapacidade progressiva. Não há terapias aprovadas para FSHD, uma das formas mais comuns de distrofia muscular, com uma população estimada de pacientes de 16.000 a 38.000 somente nos Estados Unidos.

Sobre Losmapimod

O losmapimod é um inibidor seletivo da proteína cinase ativada por mitógeno p38α / β (MAPK) que foi licenciado exclusivamente pela GSK pela Fulcrum Therapeutics após a descoberta da Fulcrum do papel dos inibidores da p38α / β na redução da expressão do DUX4 e uma extensa revisão de compostos conhecidos . Utilizando seu mecanismo interno de produto, Fulcrum descobriu que a inibição de p38α / β reduzia a expressão do gene DUX4 em células musculares derivadas de pacientes com FSHD. Embora o losmapimod nunca tenha sido explorado anteriormente em distrofias musculares, ele foi avaliado em mais de 3.500 indivíduos em ensaios clínicos em várias outras indicações, incluindo em vários estudos de Fase 2 e um estudo de Fase 3. Nenhum sinal de segurança foi atribuído ao losmapimod em nenhum desses estudos. Atualmente, a Fulcrum está conduzindo ensaios de Fase 2 que investigam a segurança, tolerabilidade,

Sobre a Fulcrum Therapeutics A Fulcrum Therapeutics é uma empresa biofarmacêutica de estágio clínico focada em melhorar a vida de pacientes com doenças raras geneticamente definidas em áreas de grande necessidade médica não atendida. O mecanismo de produto proprietário da Fulcrum identifica alvos de medicamentos que podem modular a expressão gênica para tratar a causa raiz conhecida da expressão incorreta do gene. A empresa avançou o losmapimod para o desenvolvimento clínico da Fase 2 para o tratamento da distrofia muscular facioescapulo-umeral (FSHD) e concluiu uma extensa pesquisa pré-clínica do FTX-6058 para o tratamento da doença falciforme e da beta-talassemia.

Caso queira acompanhar o blog do site FSHD Society clique aqui  (em inglês)

Inscreva-se para atualizações!

Se inscreva para receber noticias e atualizações sobre a DFEU (Distrofia Facio Escapulo Umeral). Caso queira ser um doador, favor enviar o quanto deseja doar para a Abrafeu trabalhar para todos.

Rolar para o topo